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Leucemia Mieloide Cronica: una malattia oggi curabile

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Trento, 21 giugno 2012. - di Massimo Beccia

Massimo BecciaNell'ambito della Giornata nazionale AIL contro le leucemie, linfomi e mieloma, pubblichiamo l'articolo del dottor Massimo Beccia. Tra le varie forme di leucemia, come si caratterizza la Leucemia Mieloide Cronica? La Leucemia Mieloide Cronica è un disordine clonale dell'emopoiesi, dovuto all'espansione di una cellula staminale totipotente, caratterizzato da una proliferazione e da un progressivo accumulo di cellule mature granulocitarie a livello midollare.

Ha un picco d'incidenza massima tra i 50 e i 60 anni, con prevalenza maschile ed è molto rara nei bambini. Tra i fattori eziopatogenetici, un ruolo sicuro è quello delle radiazioni ionizzanti: un incremento d'incidenza di tale patologia è stato infatti rilevato dopo la bomba atomica. Altri fattori come il fumo, l'uso di pesticidi, la benzina e i suoi derivati, i coloranti e le onde elettromagnetiche sono stati messi in correlazione con lo sviluppo di Leucemia Mieloide Cronica ma il ruolo potenziale non è certo.

La malattia è caratteristicamente contraddistinta da un'alterazione citogenetica tipica, dovuta a una traslocazione tra i cromosomi 9 e 22, o cromosoma Philadelphia. Questa traslocazione bilanciata (scambio regolare di materiale tra un cromosoma e l'altro) permette la giustapposizione dell'oncogene Abelson (ABL) presente sul cromosoma 9, sulla regione del cromosoma 22 chiamata Breakpoint Cluster Region (BCR). La fusione di questi due oncogeni determina la formazione di un gene di fusione (BCR-ABL) che a sua volta è trascritto in una proteina di fusione a elevata attività tirosin-chinasica, alla base del processo di trasformazione leucemica.

La Leucemia Mieloide Cronica è caratterizzata da tre diverse fasi: a) fase cronica; b) fase accelerata; c) fase blastica. I sintomi più frequenti in fase cronica, molto spesso riconosciuta occasionalmente, sono i sintomi legati alla splenomegalia (senso d'ingombro e tensione epigastrica) o correlati all'incremento dei globuli bianchi o delle piastrine (trombosi). In fase avanzata di malattia sono più frequenti i disturbi correlati all'anemizzazione grave, possibili infezioni o emorragie.

Qual è l'impatto della Leucemia Mieloide Cronica in Italia e nel mondo? Quanti nuovi casi si registrano ogni anno?

L'incidenza riportata nei Paesi industrializzati è di circa 1 caso riportato ogni 100.000 abitanti. È stata riportata una maggiore incidenza nel sesso maschile (1-1,3) rispetto al sesso femminile (0,7-0,9). Può colpire a ogni età ma è stata riportata una maggiore incidenza in età avanzata con picchi massimi sopra i 60 anni. L'età mediana alla diagnosi è circa 40-50 anni.

In Italia si stima che ci siano circa 800-1.000 nuovi casi l'anno, ma che l'incidenza sia in costante aumento.

Un recente lavoro del gruppo MD Anderson ha riportato la prevalenza della malattia negli USA in base alla mortalità annuale confrontata con analoga popolazione di uguale età. L'incidenza annuale negli USA è approssimativamente di 4.800 casi l'anno con una mortalità specifica del 2%. Sulla base del confronto, la mortalità stimata per la malattia rispetto alla popolazione normale è 1,53. La prevalenza stimata della malattia è in costante aumento: dai 70.000 casi nel 2010, a 112.000 nel 2020 a 181.000 nel 2050.

Quali sono oggi le opzioni terapeutiche di riferimento nel trattamento della Leucemia Mieloide Cronica?

Attualmente sono disponibili diverse opzioni terapeutiche per i pazienti di nuova diagnosi, perché sono prescrivibili tre diversi inibitori tirosin-chinasici: imatinib, nilotinib e dasatinib.

Imatinib mesilato è il primo inibitore utilizzato per inibire BCR-ABL: inizialmente scoperto per la sua capacità in vitro d'inibizione sul recettore PDGFR-B è stato utilizzato in vivo in pazienti di nuova diagnosi e testato contro l'interferone nello studio IRIS. Ha dimostrato indurre risposte citogenetiche complete nell'ordine dell'87% con una sopravvivenza stimata dell'85% a 8 anni. Nilotinib è un inibitore tirosin-chinasico di nuova generazione in grado di inibire la proteina tirosin-chinasica BCR-ABL, in posizione chiusa come imatinib, ma rispetto a questo con una maggiore selettività e specificità. Nilotinib è prescrivibile per i pazienti resistenti e/o intolleranti a imatinib in fase cronica e in fase accelerata di malattia e in pazienti di nuova diagnosi in fase cronica. La dose raccomandata è di 400 mg due volte al giorno in pazienti resistenti a imatinib e di 300 mg due volte al giorno in pazienti in prima linea. Il farmaco si assume a digiuno perché un pasto ricco di grassi ne può aumentare la biodisponibilità con maggiore rischio di effetti indesiderati: pertanto è consigliabile assumerlo un'ora prima o due ore dopo il pasto.

Dasatinib è indicato per il trattamento di adulti con Leucemia Mieloide Cronica in fase cronica, accelerata o in fase blastica con resistenza o intolleranza a una precedente terapia comprendente imatinib mesilato e per il trattamento di adulti affetti da Leucemia Linfoblastica Acuta (LLA) con cromosoma Philadelphia positivo e Leucemia Mieloide Cronica in fase blastica linfoide con resistenza o intolleranza a una precedente terapia.

E quali le evidenze scientifiche che emergono dalle ricerche su nilotinib?

Recentemente sono stati condotti 3 studi che hanno valutato nilotinib in pazienti con LMC di nuova diagnosi. Lo studio GIMEMA ha testato nilotinib al dosaggio di 400 mg due volte al giorno in 73 pazienti di nuova diagnosi: a 4 anni, più dell'80% dei pazienti ha ottenuto una risposta molecolare completa e 1 solo caso di progressione è stato fino ad ora riportato.

Lo studio ENESTnd (Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in clinical Trias-Newly Diagnosed patients) è stato realizzato nell'ambito del progetto Path to Cure, finalizzato alla standardizzazione del metodo di misura della risposta alla terapia e alla definizione di nuovi approcci per la gestione complessiva della patologia. Ha raggiunto i 3 anni di follow-up, e ha testato l'efficacia di nilotinib in due diversi dosaggi (400 mg due volte al giorno e 300 mg due volte al giorno) verso imatinib dosaggio standard. I risultati pubblicati a 1 anno di follow-up hanno permesso la registrazione del farmaco in prima linea al dosaggio di 300 mg due volte al giorno. A 3 anni di trattamento, in virtù della maggiore rapidità d'azione c'è una notevole riduzione dell'incidenza di progressione della malattia a fase accelerata o crisi blastica: meno dell'1% dei pazienti trattati con nilotinib verso il 4,2% dei pazienti trattati con imatinib ha avuto una progressione di malattia. Inoltre, i pazienti che hanno raggiunto la risposta molecolare maggiore con nilotinib al dosaggio di 300 mg due volte al giorno sono il 73% rispetto al 53% dei pazienti trattati con imatinib e le risposte molecolari complete indotte da nilotinib hanno raggiunto più del 30%.

La risposta molecolare è detta completa quando non si rileva alcuna trascrizione (cioè attività) del gene e rappresenta un risultato importante perché permette al paziente di sopravvivere a lungo, senza progressione della malattia alla fase accelerata/blastica, e dunque di interrompere il trattamento.

Lo studio internazionale di fase III (DASISION) ha confrontato dasatinib dosaggio standard di 100 mg al giorno con imatinib (400 mg) in pazienti di nuova diagnosi. Dasatinib è un inibitore tirosin-chinasico di seconda generazione circa 300 volte più potente di imatinib: non è selettivo solo su BCR-ABL perché agisce con uno spettro molto ampio d'azione; inibisce, tra le altre molecole, anche PDGF-R e c-KIT e le chinasi della famiglia SRC. La sua indicazione attuale è oltre che in seconda linea per i pazienti resistenti e/o intolleranti a imatinib in fase cronica, fase accelerata e crisi blastica, per la Leucemia Linfoblastica Acuta Philadelphia positiva e nei pazienti di nuova diagnosi in fase cronica. Il follow-up a 2 anni di quest'ultimo studio è stato recentemente riportato: l'incidenza delle risposte citogenetiche complete è più elevata rispetto a imatinib. Dopo 24 mesi di trattamento, dasatinib ha permesso di ottenere risposte molecolari maggiori superiori ad imatinib (64% vs 46%). L'incidenza delle progressioni di malattia è ridotta rispetto a imatinib (2.6% per dasatinib nei primi 24 mesi contro 5% con imatinib).

Massimo Breccia *

* Dirigente Medico, Azienda Policlinico Umberto I, Sapienza Università di Roma

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